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根据2021年12月7-10日举行的圣安东尼奥乳腺癌研讨会上发表的结果，使用他莫昔芬(Soltamox)治疗的子宫癌患者发生的PI3K通路突变较少，可能是由他莫昔芬诱导的PI3K通路激活驱动的。

在临床前研究中，PI3K抑制剂alpelisib (Piqray)可以缓解PI3K通路激活的增加。

它莫西芬是一种给许多患有乳腺天乐游戏癌的病人，尤其是绝经前的病人服用的药物，这种癌症会表达雌激素受体，从而促进乳腺癌的生长。它莫西芬可以阻止乳房中雌激素受体的活动，但它可以激活其他组织中的雌激素受体，比如子宫。这会导致一种罕见的副作用，即他莫昔芬相关的子宫癌(TA-UC)。

研究作者Rinath Jeselsohn医学博士是Dana-Farber癌症研究所和哈佛医学院的医学和肿瘤学助理教授，他说:“我们想确保人们明白他莫西芬是安全使用的，他莫西芬相关的子宫癌很少发生。”“我们想了解这一不寻常事件背后的机制，以潜在地帮助那些由于其他额外风险因素而患子宫癌风险增加的患者。”

增加继发肿瘤风险的癌症治疗通常是通过创造和/或选择导致其他组织不受控制生长的突变来实现的。“例如，化疗后继发癌症发生的模式是，细胞获得导致克隆生长的驱动突变，”主持人Kirsten Kübler，医学博士，麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的副科学家，麻省总医院的研究人员，哈佛医学院的讲师，最近在柏林的Charité加入柏林健康研究所的教员。“我们的结果在某种意义上扩展了这一观点，即一种药物可以直接激活信号通路，而不是创造激活该通路的突变。”

为了明确TA-UC的突变情况，Kübler及其同事，包括Gad Getz博士、Agostina Nardone博士、hp1007驱动官方下载Yosef Maruvka博士和Wilbert Zwart博士，对来自TAMARISK研究的21份TA-UC样本进行了全外泌体测序，该研究评估了他莫昔芬治疗患者继发癌症的发生情况。他们将结果与来自癌症基因组图谱的子宫癌(与他莫昔芬的使用无关的癌症)进行了比较。他们发现，在TA-UC和新生子宫癌之间，大多数基因组改变的发生率相似。

关键的例外是，在TA-UCs患者中，磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)信号通路(众所周知的子宫癌发展驱动因素)突变频率显著降低。PI3K通路的两个重要成分受到了影响:PIK3CA基因在14%的TA-UCs中发生突变，而在48%的新生子宫癌中发生突变;PIK3R1基因在未被研究的TA-UCs中发生突变，而在31%的新生子宫癌中发生突变。

研究人员通过使用液滴数字PCR对来自TAMARISK的其他40个独立样本的PIK3CA热点突变进行了验证，并将数据与来自AACR GENIE项目的一组新生子宫癌进行了比较。在这里，他们再次发现在TA-UC样本中PIK3CA突变的发生率降低了- 7.5%对21%。

为了研究TA-UCs中PI3K通路突变减少的机制，研究人员检测了他莫西芬治疗小鼠的子宫组织。他们发现他莫西芬增加了Ki67的表达，Ki67是细胞增殖的标志。他们还对来自子宫组织的RNA进行了测序，并对PI3K通路中的磷酸化蛋白进行了染色，如IGF1R、AKT和s6，这表明了通路的激活。这些数据显示，与使用他莫西芬的小鼠相比，使用他莫西芬的小鼠中PI3K通路的激活显著增加。

头发出油怎么办Kübler和Jeselsohn认为，三苯氧胺驱动的PI3K通路信号通路的增加实际上可能替代PIK3CA或PIK3R1突变，从而刺激子宫癌的发展。

Kübler补充说:“独特之处在于，我们发现了一种新的机制来解释治疗相关肿瘤的发展，就我们所知，这是以前没有描述过的。”

研究人员试图通过将PI3K抑制剂alpelisib与他莫西芬联合治疗小鼠，来减轻他莫西芬驱动的PI3K通路活性的增加。他们发现联合治疗减少了Ki67染色和PI3K信号标志物的增加。

zneJeselsohn说:“对于服用他莫昔芬治疗乳腺癌的女性，作为一种预防策略，有可能使用PI3K抑制剂治疗子宫癌风险增加的患者。”

她补充说，来自IBIS-1研究的长期数据表明，子宫癌的额外风险仅限于治疗的时间长短。她说，作为肿瘤发展的多步骤过程的一部分，TA-UC可能依赖于一个通路的非突变激活，这一发现可能部分解释了这一临床发现。

由于TA-UC不是一种常见疾病，本研究的局限性包括可用患者样本相对较少，而且样本来自福尔马林固定石蜡包埋组织，这给基因组鉴定带来了挑战。

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